ひょんなことからクッパの体内に吸いこまれてしまったマリオとルイージ。

ブラザーアクションRPG「マリオ＆ルイージRPG」の第3弾の舞台は、なんとクッパの体内だ。体がコロコロふくらむ病気「メタコロ病」にかかってしまったキノピオたちを救うため、永遠のライバル、クッパと一緒に行動することに？